Vignanello sorge alle falde del versante orientale dei Monti Cimini. I primi insediamenti umani, nel territorio risalgono alla Preistoria. In epoca falisca, l’attuale quartiere del Molesino fu sede di un attivo centro urbano, che aveva la sua necropoli nella vicina valle della Cupa. Il centro storico è posto su un banco di tufo leucitico, a metri 369 sul livello del mare: ha un tessuto edilizio compatto, protetto su tre lati da vallate e sul quarto dal castello.
Secondo alcuni, l’antico centro urbano sorse nel 410 d.C., ad opera dei profughi che cercavano di sfuggire alla ferocia dei Visigoti; secondo altri sorse nel 412 e si chiamò Iulianellum, da un certo Giuliano. Il nome primitivo in seguito diventò Ignanello, Vilianello e Vignanello (1574) per trasformazione naturale del toponimo o per gli ubertosi vigneti già allora esistenti.
Nell’853 si ha notizia di monaci benedettini, che costruirono un convento-fortezza più volte trasformato. Nel 1169 Federico Barbarossa affidò il villaggio al Comune di Viterbo. Dopo essere passato da un feudatario all’altro, dalla seconda metà del secolo XV alla prima metà del successivo Vignanello fu sotto l’immediato dominio dei Pontefici, governato per essi da vicari nominati a vita e appartenenti alle nobili famiglie Nardini, Orsini e Borgia.
Nel 1531 il castrum venne concesso in feudo a Beatrice Farnese, alla quale nel 1536 successero la figlia Ortensia e il genero Sforza Marescotti, che diede l’attuale struttura al castello, valendosi dell’opera del Sangallo. Iniziato un periodo di relativa stabilità politica, il nucleo urbano si sviluppò fuori delle mura: ad ovest, con la costruzione del borgo dei Santi Angeli Custodi e della Porte detta del “Vignola” e, successivamente, ad est, del Borgo di San Sebastiano.
All’interno delle mura fu sistemata la piazza antistante il castello, furono costruiti il Palazzo Pretoriale, la Casa del governatore e la Collegiata. Furono questi i primi esempi di intervento razionale su un nuovo nucleo urbano cresciuto alla rinfusa sulla direttiva Castello-Porta della Torre; essi proseguirono fino a tutto l’Ottocento con l’edificazione del Palazzo Comunale e la demolizione delle porte, portando alla saldatura dei borghi al vecchio centro. La famiglia Marescotti, da cui ebbe i natali Santa Giacinta, governò il feudo fino alla prima metà del secolo XVII; ad essa successero i principi Ruspoli, che lo ressero fino al 1816.
Dopo l’annessione del Lazio al regno d’Italia comincia che per Vignanello un periodo di lento, ma costante progresso: si costruiscono il cimitero (1873) e i nuovi acquedotti (1897 e 1934), arrivano la luce (1906) e la ferrovia (1912), inoltre il centro abitato comincia ad estendersi al di fuori della seconda cinta muraria. L’8 giugno 1944, l’arrivo delle truppe alleate segnò l’inizio dei tempi nuovi.
